上海有机所游书力课题组：铑催化N-苯氧基酰胺与芳基1,3-丁二烯不对称环化反应研究

Original 中国科学：化学中国科学化学 2023-07-04

2,3-二氢苯并呋喃是广泛存在于药物分子及天然产物中的核心骨架，这类分子具有良好的生物与药物活性，包括抗菌、抗病毒、抗肿瘤等。因此发展新策略构建2,3-二氢苯并呋喃具有重要的意义。

氧化性导向基促进的过渡金属催化C−H键活化反应近年引起了科学家们的广泛关注。其中利用-ONHR作为一种氧化性导向基，发展了铑/钴催化N-苯氧基酰胺和烯烃的烯基化、烷基化以及碳胺化等反应，然而与烯烃的环化反应报道相对较少，尤其是不对称催化反应（图1a）。2021年，易伟课题组实现了铑催化1,3-丁二烯与N-苯氧基酰胺的分子间不对称碳胺化反应，有效合成了一系列手性烯丙基胺类化合物。同年，该课题组又发展了1,3-丁二烯与N-苯氧基酰胺环化反应构筑二氢苯并呋喃骨架，该不对称环化反应可以实现中等的对映选择性控制（图1b）。游书力课题组一直致力于新型手性环戊二烯基铑配合物的合成及铑催化不对称C−H键官能团化反应研究。本文中，作者通过催化剂优化，有效提高了该反应的化学选择性及立体选择性控制。

图1. N-苯氧基酰胺化合物与烯烃反应

首先，作者通过筛选确定了最佳的反应条件：以5 mol%的环戊二烯基铑Rh-3作为催化剂，20 mol%的六氟锑酸银作为银盐，1.0当量醋酸锌和20 mol%的醋酸铜作为添加剂，甲醇作为溶剂，室温氩气氛围下反应（表1）。

表1. 反应条件优化

a) Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2a (1.5 equiv), [Rh] (5 mol%), AgSbF₆ (20 mol%), additive (1.0 equiv) in solvent (1 mL) atroomtemperature. b) Determined by ¹H NMR of the crude reaction mixture using CH₂Br₂ as an internal standard. c) The ee value of 3aa was determined by HPLC analysis with a chiral stationary phase. d) At 0 °C e) At 60 °C f) Zn(OAc)₂(1.0 equiv) and Cu(OAc)₂ (20 mol%) were used as the additive. g) Isolated yield of a 0.2 mmol scale reaction in parentheses.

确定反应的最佳条件后，作者对该反应底物普适性进行探究。首先对底物2中的芳环进行考察，如图2所示。当苯环上有卤素或吸电子取代基取代时，均能以良好的产率和优异的对映选择性获得相应预期产物（47-76% yields，92-98% ee）。相较之下，供电子基团取代时，ee值有所降低，可能是由于电子效应影响反应烯丙基铑中间体稳定性，从而影响对映选择性控制（70-79% yields，73-89% ee）。

图2. 芳基1,3-丁二烯底物扩展

随后，作者对不同取代的底物1进行了考察，如图3所示。当化合物1苯环对位被溴原子、烷基、酯基以及芳基取代时，反应均能顺利进行，以优异的对映选择性控制获得相应的二氢苯并呋喃化合物（41-71% yields，92-96% ee）。当苯环邻位被甲基或溴原子取代时，由于位阻效应导致反应产率较低（42-56% yields，92% ee）。当苯环间位被溴原子取代时，存在C−H键区域选择性活化，结果表明，C−H键活化发生在位阻较小的位置，两个产物均能获得优异的对映选择性控制（3ia：59% yield，94% ee；3ia′: 12% yield，98% ee）。

图3. N-苯氧基酰胺底物扩展

接着，作者为进一步证明该反应的实用性，对产物3aa进行了一系列衍生化反应，展示了该反应良好的潜在应用价值（图4）。

图4. 产物衍生化反应

最后，作者通过一系列实验对反应机理进行了初步探究，如图5所示。氘代实验结果初步证明了C−H键活化为可逆步骤。平行KIE实验可获得k_H/k_D为1.1，表明C−H键活化步骤可能不是反应的决速步骤。

图5. 氘代及KIE实验

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。杨慧博士为文章第一作者，游书力研究员为通讯作者。详细内容见：Hui Yang, Zi-Qi Yang, Su-Zhen Zhang, Wen-Wen Zhang, Qing Gu, Shu-Li You. Rhodium-catalyzed enantioselective annulation of N-phenoxyacetamides with 1,3-dienes. Sci. China. Chem., 2023, 66, doi.org/10.1007/s11426-023-1637-8。

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